Neuer Wirkstoff gegen Alzheimer im frühen Stadium zugelassen

Alzheimer bleibt durch den demografischen Wandel ein zentrales medizinisches Problem. Die Zulassung eines Antikörpers gegen Amyloid-beta (Aβ) bietet Patienten im Frühstadium neue Behandlungsmöglichkeiten.

3 Antikörper gegen Amyloid-beta (Aβ)

Im Zentrum der Alzheimer-Krankheit steht Amyloid-beta (Aβ) in löslicher und unlöslicher Form. Die Ansammlung dieser Proteinstrukturen kann pathologische Prozesse bei der Alzheimer-Krankheit auslösen oder verstärken.1,2 Lösliche Aβ-Protofibrillen haben sich als toxischer für Neuronen erwiesen als Monomere oder unlösliche Fibrillen.4-13 Es gibt Hinweise darauf, dass die Entfernung von Amyloid das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit verlangsamen kann.14 Hier kommen die ins Spiel.

Lecanemab, Aducanumab, und Donanemab wurden entwickelt, um bei frühem Morbus Alzheimer die Amyloidablagerungen im Gehirn zu reduzieren. Aducanumab kam in den USA im Jahr 2021 auf den Markt und wurde 2024 wieder vom Markt genommen. In Europa war Aducanumab nicht erhältlich. Der erste in Europa zugelassene Antikörper gegen Morbus Alzheimer war Lecanemab.15-17 Mit hoher Affinität bindet der humanisierte monoklonale Antikörper an lösliche Protofibrillen des Amyloid-beta (Aβ). Lecanemab hat sich in mehreren klinischen Studien als gut verträglich erwiesen. Dennoch sollten Risiken wie eine erhöhte Rate von amyloidbezogenen Bildgebungsanomalien (ARIA) sowie Infusionsreaktionen während der Therapie Beachtung finden.1,2 Donanemab wurde als zweiter gegen Amyloid-beta gerichtete Antikörper bei Morbus Alzheimer in Europa zugelassen.17

Grundlagenforschung aus Yale: Lecanemab bei früher Alzheimer-Erkrankung

Eine Studie (doi: ) der Yale School of Medicine mit 1795 Teilnehmer aus dem Jahr 2022 hat die Wirksamkeit und Sicherheit von Lecanemab vs. Placebo bei Patienten mit Morbus Alzheimer im Frühstadium untersucht (Lecanemab-Therapiegruppe; n = 898 Lecanemab vs. Placebo-Gruppe; n = 897). Hierbei kam die Forschungsgruppe zu folgenden Ergebnissen:

  • Der mittlere CDR-SB-Score zu Studienbeginn lag in beiden Gruppen bei etwa. 3,2
  • Nach 18 Monaten betrug die adjustierte mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert 1,21 unter Lecanemab und 1,66 unter Placebo (p < 0,001) und war damit signifikant.1

Positive Ergebnisse für Lecanemab vs. Placebo in der Teilstudie

In einer Teilstudie (n = 698) der Studie aus Yale kam es unter Lecanemab zu einer stärkeren als unter Placebo. Zusätzlich wurden weitere vorteilhafte Effekte beobachtet. Bei der Veränderung gegenüber den Ausgangswerten übertraf die Lecanemab-Gruppe die Kontrollgruppe in folgenden Messgrößen:

  • ADAS-cog14-Score: −1,44 (95 % KI, −2,27 bis −0,61; p < 0,001)
  • ADCOMS: −0,050 (95 % KI, −0,074 bis −0,027; p < 0,001)
  • ADCS-MCI-ADL-Score: 2,0 (95 % KI, 1,2 bis 2,8; p < 0,001)

Unerwünschte Ereignisse müssen im klinischen Alltag beachtet werden

Die Forschungsgruppe kam zu dem Schluss, dass Lecanemab die Amyloid-Marker im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit erfolgreich reduzieren konnte. Nach 18 Monaten kam es zu einem moderat geringeren Rückgang der kognitiven Fähigkeiten und Funktionen – verglichen mit dem Placebo. Die Behandlung mit Lecanemab ging jedoch mit folgenden unerwünschten Ereignissen einher: In der Teilstudie führte Lecanemab bei 26,4 % der Teilnehmer zu infusionsbedingten Reaktionen und bei 12,6 % zu amyloidbedingten Bildgebungsanomalien mit Ödemen oder Ergüssen.1

Clarity AD

In der Phase-3-Studie Clarity AD (doi: ) aus dem Jahr 2024 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Lecanemab bei Teilnehmern mit im Frühstadium bestimmt. Bei der Clarity AD handelt es sich um eine 18-monatige multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit offener Verlängerung (OLE) bei Teilnehmern mit früher Alzheimer-Erkrankung (Lecanemab 10 mg/kg alle zwei Wochen vs. Placebo).2

Wichtige unerwünschte Ereignisse aus der Clarity AD-Studie und OLE

Lecanemab wurde in der Clarity AD-Studie im Allgemeinen gut vertragen. Während der OLE-Studie traten jedoch 9 Todesfälle auf. 4 dieser Todesfälle könnten möglicherweise im Zusammenhang mit der Studienbehandlung stehen. Die Todesfälle waren intrazerebrale Blutungen. ARIA-E trat in der Regel innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach der Behandlung auf, war bei ApoE-e4-Trägern häufiger (16,8 %) und am häufigsten bei homozygoten ApoE-ε4-Teilnehmern (34,5 %). ARIA-E und ARIA-H waren radiologisch weitgehend leicht bis mittelschwer. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Lecanemab-Gruppe (> 10 %) waren:

  • infusionsbedingte Reaktionen (24,5 %)
  • ARIA mit Hämosiderinablagerungen (ARIA-H) mit Mikroblutungen (16,0 %)
  • COVID-19 (14,7 %)
  • ARIA mit Ödemen (ARIA-E; 13,6 %)
  • Kopfschmerzen (10,3 %)2

Fazit für die Praxis

  • Lecanemab und Donanemab können bei frühem Morbus Alzheimer die Amyloidablagerungen im Gehirn reduzieren.
  • Lecanemab ist der erste in Europa zugelassene Antikörper gegen Morbus Alzheimer.
  • Wichtige unerwünschte Ereignisse bei Lecanemab sind: 
    •  infusionsbedingte Reaktionen (24,5 %)
    • ARIA mit Hämosiderinablagerungen (ARIA-H) mit Mikroblutungen (16,0 %)
    • COVID-19 (14,7 %)
    • ARIA mit Ödemen (ARIA-E; 13,6 %)
    • Kopfschmerzen (10,3 %)2 
Quellen:
  1. van Dyck CH et al (2023). Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.
  2. Honig LS et al (2024). Updated safety results from phase 3 lecanemab study in early Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2024 May 10;16(1):105. 
  3. Tucker S et al (2015). The murine version of BAN2401 (mAb158) selectively reduces amyloid-β protofibrils in brain and cerebrospinal fluid of tg-ArcSwe mice. J Alzheimers Dis 2015;43:575-588.
  4. Sehlin D et al (2012). Large aggregates are the major soluble Aβ species in AD brain fractionated with density gradient ultracentrifugation. PLoS One 2012;7(2):e32014-e32014.
  5. Sehlin D et al (2011). Heavy-chain complementarity-determining regions determine conformation selectivity of anti-aβ antibodies. Neurodegener Dis 2011;8:117-123.
  6. Magnusson K et al (2013). Specific uptake of an amyloid-β protofibril-binding antibody-tracer in AβPP transgenic mouse brain. J Alzheimers Dis 2013;37:29-40.
  7. Söderberg L et al (2022). Lecanemab, aducanumab, and gantenerumab — binding profiles to different forms of amyloid-beta might explain efficacy and side effects in clinical trials for Alzheimer’s disease. Neurotherapeutics 2022 October 17 (Epub ahead of print).
  8. Hampel H et al (2021). The amyloid-β pathway in Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry 2021;26:5481-5503.
  9. Nilsberth C et al (2001). The ‘Arctic’ APP mutation (E693G) causes Alzheimer’s disease by enhanced Abeta protofibril formation. Nat Neurosci 2001;4:887-893.
  10. O’Nuallain B et al. Amyloid β-protein dimers rapidly form stable synaptotoxic protofibrils. J Neurosci 2010;30:14411-14419.
  11. Yu X, Zheng J. Polymorphic structures of Alzheimer’s β-amyloid globulomers. PLoS One 2011;6(6):e20575-e20575.
  12. Lublin AL et al. Amyloid-β oligomers: possible roles as key neurotoxins in Alzheimer’s disease. Mt Sinai J Med 2010;77:43-49.
  13. Haass C et al. Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid beta-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8:101-112.
  14. Avgerinos KI et al. (2021). Effects of monoclonal antibodies against amyloid-β on clinical and biomarker outcomes and adverse event risks: A systematic review and meta-analysis of phase III RCTs in Alzheimer's disease. Ageing Res Rev. 2021 Jul;68:101339. 
  15. https://www.alzheimer-forschung.de/forschung/aktuell/ban2401/