Metastasiertes Kolonkarzinom ab der Drittlinie: Update von der DGHO-Jahrestagung

Trifluridin/Tipiracil plus Bevacizumab ist in der Drittlinie Standard für fast alle Patienten mit mikrosatellitenstabilem metastasiertem Kolonkarzinom. Bei seltenen Alterationen kommen zielgerichtete Optionen hinzu.

Die Therapiesequenz richtet sich nach dem molekularen Profil, das idealerweise bereits zu Therapiebeginn vollständig vorliegen sollte. Etwa 50 % der Tumoren sind RAS-mutiert und rund 8 % BRAF-V600E-mutiert. In den übrigen etwa 42 % mit RAS/BRAF-Wildtyp finden sich seltene, gezielt behandelbare Alterationen. dMMR/MSI-H-Tumoren folgen einem eigenen Pfad mit Immuntherapie in der Erstlinie.1

Drittlinie: Trifluridin/Tipiracil plus Bevacizumab als Standard

Die ESMO-Leitlinie von 2026 empfiehlt Trifluridin/Tipiracil plus Bevacizumab in der Drittlinie unabhängig vom molekularen Subtyp. Auch Onkopedia plädiert für diese Kombination nach Versagen oder Unverträglichkeit der etablierten Vorbehandlungen. Grundlage ist die Phase-III-Studie SUNLIGHT (n = 492). Gegenüber Trifluridin/Tipiracil allein verlängerte die Kombination mit Bevacizumab das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) von 2,4 auf 5,6 Monate und das Gesamtüberleben (OS) von 7,5 auf 10,8 Monate.1

Erneute Anti-EGFR-Therapie: nur für ausgewählte Patienten

Resistente Klone, die unter einer Anti-EGFR-Therapie entstehen, erreichen zum Zeitpunkt der Progression ihren Höhepunkt und bilden sich danach mit einer Halbwertszeit von etwa 4,4 Monaten zurück. Ein längeres Intervall bis zum erneuten Therapieversuch mit dem gleichen Regime ist daher mit einem besseren Ansprechen verbunden. 

In der Phase-III-Studie FIRE-4 erzielte die Rechallenge mit dem etablierten Chemotherapieschema (FOLF)IRI (Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan) plus Cetuximab zwar mehr Remissionen als ein Standardvorgehen des Prüfarztes (27 % vs. 12 %) - PFS und OS unterschieden sich jedoch nicht signifikant. Bergen setzt die Rechallenge in der Praxis eher in späteren Linien und nur bei ausgewählten Patienten ein. Ihre empfohlenen Kriterien: 

  • guter Allgemeinzustand,
  • Remissionsbedarf,
  • negative ctDNA,
  • früheres Ansprechen auf die Anti-EGFR-Therapie und
  • möglichst langes Intervall seit deren Ende.1

Drittlinie bei seltenen Alterationen 

Bei HER2-positiven Tumoren ist Trastuzumab-Deruxtecan unabhängig von der Entität seit 2026 in der EU für vorbehandelte Patienten ohne zufriedenstellende Alternativen zugelassen. Die ESMO bewertet es mit mittlerem Empfehlungsgrad und mittlerem klinischem Nutzen.

In der Phase-III-Studie HORIZON-CRC-01 (n = 130) verlängerte Trastuzumab-Rezetecan bei HER2-positivem, RAS/BRAF-Wildtyp-mCRC das PFS gegenüber der Standardtherapie von 2,8 auf 5,5 Monate. Die Ansprechrate betrug 41 % vs. 4,5 %. Die OS-Daten sind jedoch unreif. Zugelassen ist Trastuzumab-Rezetecan bislang nur in China.1

Bei KRAS-G12C-Mutation verlängerte Sotorasib plus Panitumumab in der Phase-III-Studie CodeBreaK 300 das mediane PFS gegenüber Trifluridin/Tipiracil oder Regorafenib von 2,2 auf 5,6 Monate. Die ESMO bewertet die Kombination trotz positiver Studiendaten mit geringem klinischem Nutzen. In den USA ist sie seit Januar 2025 zugelassen. Eine EMA-Zulassung liegt für diese Kombinationstherapie nicht vor.1

Bei NTRK-Fusionen sind in der EU Larotrectinib und Entrectinib für fortgeschrittene solide Tumoren zugelassen. Bei RET-Fusionen steht Selpercatinib zur Verfügung. Die Zulassungen gelten jeweils, wenn keine zufriedenstellenden Alternativen bestehen.1

Ab der Viertlinie: Fruquintinib oder Regorafenib 

Nach Trifluridin/Tipiracil plus Bevacizumab folgen Fruquintinib oder Regorafenib - beide verlängerten in Phase-III-Studien das OS stark vorbehandelter Patienten. Im indirekten Vergleich lag das mediane OS unter Fruquintinib (FRESCO-2) bei 7,4 Monaten und unter Regorafenib (CORRECT) bei 6,4 Monaten. Wegen des günstigeren Toxizitätsprofils empfiehlt Bergen eher Fruquintinib einzusetzen. 

In der Phase-III-Studie STELLAR-303 (n = 901) verlängerte Zanzalintinib plus Atezolizumab bei vorbehandeltem MSS-mCRC das OS gegenüber Regorafenib moderat (10,9 vs. 9,4 Monate). Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten jedoch bei 60 % vs. 37 % auf. Bei Patienten ohne aktive Lebermetastasen war der Vorteil jedoch nicht signifikant. Eine Zulassungsentscheidung der FDA wird für Dezember 2026 erwartet.1

Ausblick: Zielgerichtete Therapie rückt nach vorn 

Die laufenden Phase-III-Studien MOUNTAINEER-03 (Tucatinib plus Trastuzumab und mFOLFOX6 bei HER2-Positivität) und CodeBreaK 301 (Sotorasib plus Panitumumab und FOLFIRI bei KRAS-G12C-Mutation) prüfen zielgerichtete Kombinationen bereits in der Erstlinie.1

Fazit für die Praxis

  • Bei jedem metastasierten Kolonkarzinom sollte das vollständige molekulare Profil (RAS, BRAF, MSI, HER2, seltene Fusionen) bereits vor Beginn der Erstlinie vorliegen.
  • In der Drittlinie ist Trifluridin/Tipiracil plus Bevacizumab Standard – unabhängig von RAS-Status und Vorbehandlung mit Bevacizumab.
  • Eine Anti-EGFR-Rechallenge setzt eine Untersuchung auf zirkulierende Tumor-DNA ohne RAS- oder BRAF-Mutation voraus. 
  • Bei HER2-positiven Tumoren, KRAS-G12C-Mutation sowie NTRK- oder RET-Fusion sollte ab der Drittlinie eine zielgerichtete Therapie geprüft werden, unter Beachtung des jeweiligen Zulassungsstatus.
  • Ab der Viertlinie kommen Fruquintinib oder Regorafenib zum Einsatz.
    Quellen
    1. Vortrag von PD Dr. Elisabeth Bergen, Medizinische Universität Wien: Wie geht es weiter nach Zweitlinientherapie?, Symposium „Metastasiertes kolorektales Karzinom“ (Vorsitz: B. Kobitzsch, G. Prager), DGHO 2026, Wien, 8:30–9:00 Uhr, 11.10.2026.