- Silver NL, Dai J, Kerr TD, et al. Intratumoral bacteria are immunosuppressive and promote immunotherapy resistance in head and neck squamous cell carcinoma. Nature Cancer. 2026;7:80–97. doi: 10.1038/s43018-025-01067-1.
Die Autoren nutzten zunächst Tumorproben aus der CIAO-Studie. In dieser waren 28 Patienten mit resektablem oropharyngealem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom vor der Operation mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt worden: entweder mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab allein oder mit Durvalumab plus dem CTLA-4-Inhibitor Tremelimumab. Auf Basis dieser Proben untersuchten die Forscher, ob sich Tumoren, die auf die Checkpoint-Blockade ansprachen, mikrobiologisch von Tumoren ohne ausreichendes Ansprechen unterschieden.
Mehrere klinische und molekulare Faktoren konnten die Unterschiede zwischen Respondern und Non-Respondern nicht überzeugend erklären. Dazu gehörten Tumorstadium, HPV- und Raucherstatus, PD-L1-Score, Tumormutationslast und HPV-Viruslast. Auch die Immunzellpopulationen vor Therapiebeginn unterschieden sich nicht signifikant.
Dies galt ebenso für die bakterielle Diversität (Alpha-Diversität) sowie die relative Zusammensetzung des Mikrobioms. Im Gegensatz dazu war die bakterielle Last im Tumorgewebe ausschlaggebend: Responder zeigten eine signifikant geringere Menge an bakterieller DNA als Non-Responder. Dasselbe Muster zeigte sich bei der pathologischen Auswertung nach Operation: Bei Tumoren mit deutlichem oder teilweisem histologischem Ansprechen war die Bakterienlast geringer.
Ergänzend wurde überprüft, ob dieser Effekt vor allem an bestimmten Keimen liegen könnte. Besonders relevant war dabei Fusobacterium. Das Bakterium kommt im oralen Mikrobiom vor; sein Mitwirken an Tumorentstehung und Tumorprogression wurde bereits in früheren Studien diskutiert.
In der aktuellen Analyse zeigte sich: Je höher die Bakterienlast im Tumor war, desto höher war auch der relative Anteil von Fusobacterium. Für das Ansprechen auf die Checkpoint-Blockade war jedoch die gesamte Bakterienmenge aussagekräftiger als Fusobacterium allein. Die Daten sprechen also dafür, dass die Gesamtmenge der bakteriellen Besiedlung im Tumorgewebe ausschlaggebender ist als der Anteil einer einzelnen Bakteriengattung.
Die Autoren überprüften diesen Befund anschließend anhand weiterer Patientendaten, darunter eine unabhängige Kohorte mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs und Datensätze zu anderen Tumorarten wie dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom. Auch dort war vor allem eine hohe Bakterienlast mit schlechterem ICI-Effekt verbunden.
Im nächsten Schritt untersuchten die Forscher, wie die Bakterienlast mit der Immunzellzusammensetzung im Tumor zusammenhing. Bei hoher Bakterienmenge wurden mehr neutrophile/myeloide Zellen nachgewiesen; T-Zellen waren dagegen seltener. Damit entsteht ein Milieu, das für eine T-Zell-vermittelte Immuntherapie ungünstig sein kann.
Passend dazu bildeten Kopf-Hals-Tumorzellen in Zellkultur nach Kontakt mit Bakterien vermehrt Botenstoffe, die neutrophile und myeloide Zellen anziehen können.
Um Ursache und Folge besser einzugrenzen, nutzten die Autoren Mausmodelle. Dafür wurden Kopf-Hals-Tumorzellen entweder in die Zunge oder unter die Haut an der Flanke der Tiere injiziert. So entstanden Tumoren an einem Schleimhautort mit hoher bakterieller Exposition und zum Vergleich Tumoren an einem Ort mit geringer bakterieller Besiedlung.
Das Ergebnis: In den Zungentumoren sammelten sich Bakterien an, in den subkutanen Tumoren kaum. Wurde die Bakterienmenge mit Antibiotika reduziert, wuchsen die Zungentumoren langsamer; zugleich veränderte sich das Immunmilieu. Bei subkutanen Tumoren zeigte sich dieser Effekt nicht. Depletionsexperimente deuteten darauf hin, dass dieser Effekt vor allem über Ly6G-positive neutrophile/myeloide Zellen vermittelt wurde.
In einem weiteren Versuch erhöhten die Autoren die Bakterienmenge durch orale Gabe verschiedener Bakterien, darunter Fusobacterium, Prevotella und Campylobacter. Danach sprachen die Zungentumoren schlechter auf Anti-PD-L1 an.
Diese Testergebnisse sprechen dafür, dass Bakterien im Tumorgewebe die ICI-Wirkung aktiv abschwächen können.
Die Studie liefert einen plausiblen Mechanismus dafür, warum manche Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs schlechter auf Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen: Eine hohe bakterielle Besiedlung des Tumorgewebes kann das lokale Immunsystem offenbar so modulieren, dass die Wirkung der Immuncheckpoint-Blockade abgeschwächt wird.
Die Ergebnisse werfen die Frage auf, ob begleitend zur Immuntherapie eine Antibiose nützlich sein könnte. Die Antwort darauf bleibt derzeit aber offen. Dafür sind die bisherigen Daten zur Wirkung von Antibiotika unter ICI noch zu widersprüchlich.